Дисульфирам, хорошо известное антиалкогольное средство с минимальными побочными эффектами, а также другие дитиокарбаматы исследуются в рамках программы Drug repurposing с целью расширения их применения, в том числе в онкологии. В данной работе на примере опухолевых клеток человека ВТ474 установлено, что действие окисленных метаболитов дисульфирама, генерируемых при аэробном окислении диэтилдитиокарбамата в присутствии катализатора кобаламина (витамина В), вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, а интегрированный ответ на стресс приводит к гибели клеток путем параптоза. Способность веществ этого класса вызывать неапоптотические типы клеточной гибели представляет интерес для разработки новых подходов в онкотерапии.
Проведено исследование ключевых функций митохондриального дыхания и экспрессии генов семейств BCL2 и IAP у клеток THP-1 острого миелоидного лейкоза при липополисахарид- и зимозан A-индуцированной воспалительной активации, а также в условиях асептической воспалительной активации, имитирующих воспалительное микроокружение, с использованием трехмерных клеточных культур. Установлено, что в условиях как липополисахарид- и зимозан A-индуцированной, так и асептической воспалительной активации, на фоне повышения секреции провоспалительных медиаторов ИЛ-1-бета, ФНО-альфа и ИЛ-6 происходило снижение митохондриального мембранного потенциала и скорости потреблении кислорода у митохондрий. В то же время было показано увеличение продукции активных форм кислорода и лактата. Также показано, что у клеток THP-1 в условиях воспалительной активации происходило повышение экспрессии генов BIRC3, BIRC7, BCL2, BCL21.1, BCL21.2 и BCL2A1, кодирующих соответствующие антиапоптотические белки.
Индексирование
Scopus
Crossref
Высшая аттестационная комиссия
При Министерстве образования и науки Российской Федерации