- Код статьи
- S0006302925010048-1
- DOI
- 10.31857/S0006302925010048
- Тип публикации
- Статья
- Статус публикации
- Опубликовано
- Авторы
- Том/ Выпуск
- Том 70 / Номер выпуска 1
- Страницы
- 35-43
- Аннотация
- При исследовании взаимодействий биологически активных соединений с белками и прогнозировании распределения биологически активных соединений внутри организма важно учитывать возможность связывания нескольких молекул препарата с биологической мишенью. В настоящей работе проведено детальное вычислительное моделирование термодинамических характеристик последовательного связывания двух молекул нестероидного анестетика аспирина с обладающими различной афинностью известными центрами связывания лекарств 1–3 в сывороточном альбумине человека. Экспериментальная картина связывания аспирина с альбумином являлась неполной. Докинг аниона аспирина Ас– с альбумином показал, что стабильность комплексов по сайтам посадки изменяется как 1 > 3 > 2. Расчеты связывания методом молекулярной динамики дали уточненную картину, которая не содержит комплексов по центру 3. Свободные энергии связывания ΔGb были рассчитаны расширенным методом линейных энергий взаимодействия с дополнительным учетом вклада энтропии лигандов. Результаты показали, что наиболее выгодный путь образования комплексов состоит в связывании Ас– в первый центр Сюдлова с ΔGb1 = ‒8.2 ккал·моль–1 и далее во второй центр Сюдлова с ΔGb2 = ‒4.5 ккал·моль–1. Рассчитанные значения ΔGb согласуются с экспериментальными данными. Стехиометрия комплексов «альбумин–Ас–» равна 2. Показано существование отрицательного кооперативного эффекта при связывании двух лигандов Ас–. Использованная вычислительная модель и подходы могут применяться в изучении множественного связывания биологически активных соединений, транспортируемых альбумином.
- Ключевые слова
- комплексы белок–лиганд константа связывания сывороточный альбумин аспирин молекулярная динамика
- Дата публикации
- 24.10.2025
- Год выхода
- 2025
- Всего подписок
- 0
- Всего просмотров
- 16
Библиография
- 1. Peters T. Jr. All about albumin: biochemistry, genetics, and medical applications (Academic Press, 1995).
- 2. Ghuman J., Zunszain P. A., Petitpas I., Bhattacharya A. A., Otagiri M., and Curry S. Structural basis of the drug-binding specificity of human serum albumin. J. Mol. Biol., 353, 38–52 (2005). DOI: 10.1016/j.jmb.2005.07.075
- 3. Curry S. Lessons from the crystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin. Drug Metab. Pharmacokinet., 24, 342–357 (2009).
- 4. Yamasaki K., Chuang V. T. G., Maruyama T., and Otagiri M. Albumin–drug interaction and its clinical implication. Biochim. Biophys. Acta – General Subjects, 1830, 5435–5443 (2013). DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.05.005
- 5. Zsila F. Subdomain IB is the third major drug binding region of human serum albumin: Toward the three-sites
- 6. model. Mol. Pharmaceut., 10, 1668–1682 (2013). DOI: 10.1021/mp400027q
- 7. Czub M. P., Handing K. B., Venkataramany B. S., Cooper D. R., Shabalin I. G., and Minor W. Albumin-based transport of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in mammalian blood plasma. J. Med. Chem., 63, 6847–6862 (2020). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00225
- 8. Spada A., Emami J., Tuszynski J. A., and Lavasanifar A. The uniqueness of albumin as a carrier in nanodrug delivery. Mol. Pharmaceut., 18, 1862–1894 (2021). DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00046
- 9. Ribeiro A. G., Alves J. E. F., Soares J. C. S., dos Santos K. L., Jacob I. T. T., da Silva Ferreira C. J., dos Santos J. C., de Azevedo R. D. S., Almeida S. M. V., and de Lima M. C. A. Albumin roles in developing anticancer compounds. Med. Chem. Res., 30, 1469–1495 (2021). DOI: 10.1007/s00044-021-02748-z
- 10. He X. M. and Carter D. C. Atomic structure and chemistry of human serum albumin. Nature, 358, 209–215
- 11. (1992).
- 12. Pokidova О. V., Luzhkov V. B., Emelyanova N. S., Krapivin V. B., Kotelnikov A. I., Sanina N. A., and Aldoshin S. M. Effect of albumin on the transformation of dinitrosyl iron complexes with thiourea ligands. Dalton Trans., 49, 12674–12685 (2020). DOI: 10.1039/d0dt02452j
- 13. Durrant J. D. and McCammon J. A. Molecular dynamics simulations and drug discovery. DMC Biol., 9, 71 (2011). DOI: 10.1186/1741-7007-9-71
- 14. Лужков В. Б. Молекулярное моделирование и расчеты свободных энергий связывания белков и биологически активных соединений. Усп. химии, 86 (3), 211–230 (2017). DOI: 10.1070/RCR4610
- 15. York D. M. Modern alchemical free energy methods for drug discovery explained. ACS Phys. Chem. Au., 3, 478–491 (2023). DOI: 10.1021/acsphyschemau.3c00033
- 16. Bojko B., Sulkowska A., Maciazek M., Rownicka J., Njau F., and Sulkowski W. W. Changes of serum albumin affinity for aspirin induced by fatty acid. J. Biol. Macromol., 42, 314–323 (2008). DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2007.11.002
- 17. Yang F., Bian C., Zhu L., Zhao G., Huang Z., and Huang M. Effect of human serum albumin on drug metabolism: Structural evidence of esterase activity of human serum albumin. J. Struct. Biol., 157, 348–355 (2007). DOI: 10.1016/j.jsb.2006.08.015
- 18. Brozell S. R., Mukherjee S., Balius T. E., Roe D. R., Case D. A., and Rizzo R. C. Evaluation of DOCK 6 as a pose generation and database enrichment tool. J. Comput. Aided Mol. Des., 26, 749–773 (2012). DOI: 10.1007/s10822-012-9565-y
- 19. Allen W. J., Balius T. E., Mukherjee S., Brozell S. R., Moustakas D. T., Lang P. T., Case D. A., Kuntz I. D., and Rizzo R. C. DOCK 6: Impact of new features and current docking performance. J. Comput. Chem., 36, 1132–1156 (2015). DOI: 10.1002/jcc.23905
- 20. Pettersen E. F., Goddard T. D., Huang C. C., Couch G. S., Greenblatt D. M., Meng E. C., and FerrinT. E. UCSF chimera – a visualization system for exploratory research and analysis. J. Comput. Chem., 25, 1605–1612 (2004). DOI: 10.1002/jcc.20084
- 21. Case D. A., Cheatham T., Darden T., Gohlke H., Luo R., Merz K. M. Jr., Onufriev A., Simmerling C., Wang B., and Woods R. The amber biomolecular simulation programs. J. Comput. Chem., 26, 1668–1688 (2005). DOI: 10.1002/jcc.20290
- 22. Maier J. A., Martinez C., Kasavajhala K., Wickstrom L., Hauser K. E., and Simmerling C. ff14SB: Improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB. J. Chem. Theory Comput., 11, 3696–3713 (2015). DOI: 10.1021/acs.jctc.5b00255
- 23. Marenich V., Cramer C. J., and Truhlar D. G. Universal solvation model based on solute electron density and on a continuum model of the solvent defined by the bulk dielectric constant and atomic surface tensions. J. Phys. Chem. B, 113, 6378–6396 (2009). DOI: 10.1021/jp810292n
- 24. King G. and Warshel A. A surface constrained all-atom solvent model for effective simulations of polar solutions. J. Chem. Phys., 91, 3647–3661 (1989).
- 25. Kaminski G. A., Friesner R. A., Tirado-Rives J., and Jorgensen W. L. Evaluation and reparametrization of the OPLS-AA force field for proteins via comparison with accurate quantum chemical calculations on peptides. J. Phys. Chem. B, 105, 6474–6487 (2001). DOI: 10.1021/jp003919d
- 26. Åqvist J., Medina C., and Samuelson J. E. A new method for predicting binding affinity in computer-aided drug design. Protein Eng., 7, 385–391 (1994).
- 27. Marelius J., Kolmodin K., Feierberg I., and Åqvist J. Q. A molecular dynamics program for free energy calculations and empirical valence bond simulations in biomolecular systems. J. Mol. Graph. Modelling, 16, 213–225 (1998).
- 28. Åqvist J., Luzhkov V., and Brandsdal B. Ligand binding affinities from MD simulations. Acc. Chem. Res., 35, 358–365 (2002). DOI: 10.1021/ar010014p 2
- 29. Almlöf M., Andér M., and Åqvist J. Energetics of codonanticodon recognition on the small ribosomal subunit. Biochemistry, 46, 200–209 (2007). DOI: 10.1021/bi061713i
- 30. Luzhkov V., Decroly E., Canard B., Selisko B., and Åqvist J. Evaluation of adamantane derivatives as inhibitors of dengue virus mRNA cap methyltransferase by docking and molecular dynamics simulations. Mol. Inf., 32, 155–164 (2013). DOI: 10.1002/minf.201200107
- 31. Stjernschantz E., Marelius J., Medina C., Jacobsson M., Vermeulen N. P. E., and Oostenbrink C. Are automated molecular dynamics simulations and binding free energy calculations realistic tools in lead optimization? An evaluation of the linear interaction energy (LIE) method. J. Chem. Inf. Model., 46, 1972–1983 (2006). DOI: 10.1021/ci0601214
- 32. Singh N. and Warshel A. A comprehensive examination of the contributions to the binding entropy of protein–ligand complexes. Proteins, 78, 1724–1735 (2010). DOI: 10.1002/prot.22689
